Sci Adv：帕金森氏症、癌症、2标准型糖尿病“三兄弟”原是一脉相承

当细胞会受到负面影响时，化学警报就会响起，从而启动接踵而来的活动保护细胞会两大部分。在高峰期，一种叫做Parkin的复合物质急于保护线或粒体，线或粒体是为细胞会产生能量的发电厂。近期，Salk研究岗位部门找到细胞会凋亡的主要可调与Parkin自身之间存在直接联系。同样的捷径也与2型冠心病和同一时间列腺癌有关，这不太可能为治疗法这三种性疾病开辟了一条从重新捷径。

NCI指定的Salk同一时间列腺癌中心所长，这项从新研究岗位的资深Science Advances）出处详细介绍。

Parkin的岗位是清除被细胞会负面影响破坏的线或粒体，以便从重新线或粒体可以取代它们的位置，这个全过程被称为细胞分裂。然而，Parkin在表亲性帕金森病中发生了甲基化，使得该复合物能够清除损害的线或粒体。虽然科学家们现在知道Parkin以某种方式潜意识线或粒体负面影响并启动细胞分裂的全过程，但没有人确切地认识Parkin最初是如何潜意识线或粒体的问题的。Parkin以某种方式知道在线或粒体损害后迁移到线或粒体，但在它到达线或粒体同一时间，并未有推断的信号传还给Parkin。

Shaw的实验室以其在从排泄和同一时间列腺癌领反之亦然的岗位而闻名，它花了多年的时间深入研究岗位细胞会如何平衡细胞会的更一般的细胞会清洁和贮存全过程，即自噬。大约十年同一时间，他们找到一种叫做AMPK的蛋白酶通过诱导一种叫做ULK1的蛋白酶来控制自噬，该蛋白酶对包括线或粒体损害在内的多种细胞会凋亡高度敏感。

在找到在此之后，Shaw和研究岗位生Portia Lombardo开始寻找由ULK1直接诱导的自噬相关复合物。他们检验了约50种多种不同的复合物质，下半年约有10％能够适合。当Parkin荣登榜首时，他们感到震惊。机械捷径通常非常复杂，涉及多达50个旁观者，每个旁观者都诱导下一个。找到只有三位旁观者（顺序分别是AMPK、ULK1、Parkin）发起了与线或粒体吞噬一样关键的全过程，这令人惊异，以至于Shaw几乎不相信它。

为了证实研究岗位结果的无误，研究岗位小组利用小分子关键技术精准地洞察了ULK1将羧酸基团附着在Parkin上的位置。他们找到，它落在了一个从重新区反之亦然，其他研究岗位部门不太不太可能找到该区反之亦然对Parkin的诱导至关关键，但以同一时间不知道为什么。Shaw实验室的博士后研究岗位员Chien-Min Hung随后做了精准的机械研究岗位，以断言时间线或的每个层面，并点出出哪些复合物质在做什么以及在哪里进行。Shaw的研究岗位现在开始阐释Parkin诱导的这关键的第一步，Shaw推测这不太可能是AMPK通过ULK1向Parkin发出的 "警示 "信号，让Parkin在第一波损害来袭后去健康检查线或粒体，并在必要时触发破坏那些严重损害而能够恢复从新功能的线或粒体。

在该研究岗位中，研究岗位者找到Parkin，细胞分裂中的两大乙酰基连接蛋白酶，以及在表亲性帕金森病中甲基化的PARK2基因催化反应，是ULK1的官能团。不太不太可能的研究岗位找到了一个对Parkin诱导很关键的9个残基("ACT")反之亦然，该研究岗位断言AMPK依赖性的ULK1在线或粒体凋亡下迅速转录ACT反之亦然中温和的丝氨酸108。Parkin Ser108的转录最大限度地发生在线或粒体损害的5分钟内，与PINK1和TBK1的诱导多种不同，这是在30至60分钟后检视到的。Parkin中ULK1转录位点的甲基化，性状的AMPK或ULK1耗竭，或药物性ULK1消除，更会导致Parkin诱导的推迟，以及Parkin从新功能和中游细胞分裂惨剧的测定有缺陷。这些找到洞察了细胞分裂级联中意想不到的第一步。

在时间0时，Parkin复合物（紫色信号）与线或粒体（黄色信号）设在细胞会的多种不同部分（左图），但在60分钟后与线或粒体共定位（右图）

最大的Parkin活性需要意味着ULK1的Parkin转录

这些找到很强广泛应用的意义。AMPK是细胞会从排泄的两大可调，它本身就会被一种名为LKB1的消除复合物诱导，而LKB1与多种同一时间列腺癌有关，Shaw在先同一时间的岗位中现在确定，它还会被一种名为二甲双水杨酸的2型冠心病药物诱导。同时，大量研究岗位指出，服用二甲双水杨酸的冠心病病患同一时间列腺癌和衰老合并症的风险较低。实际上，二甲双水杨酸目同一时间正在临床试验中作为最早的“有益”疗法之一而被引入。

担任William R. Brody主席的Shaw表示：“对我而言，最大的收获是，从排泄和线或粒体保健的变动在同一时间列腺癌、冠心病、神经APC性疾病中都至关关键。我们的找到指出，我们先同一时间指出的诱导AMPK的冠心病药物可以消除同一时间列腺癌，也不太可能借以恢复神经APC性疾病病患的从新功能。这是因为支持我们细胞内细胞会保健的一般机制更整合比任何人都能够想象的。”

原始来历：

AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy.Science Advances: 7 (15).DOI: 10.1126/sciadv.abg4544